Identificazione e validazione di RNA non codificanti, funzionalmente rilevanti nello switching dell'emoglobina, come potenziali bersagli terapeutici per il trattamento della ß-talassemia. (DSB.AD005.092)

Thematic area

Biomedical sciences

Project area

Structure responsible for the research project

Institute for Genetic and Biomedical Research (IRGB)

Project manager

MANUELA UDA
Phone number: 070/6754620
Email: manuela.uda@irgb.cnr.it

Abstract

La comprensione del meccanismo che regola lo switching dell'emoglobina durante lo sviluppo ha un'elevata rilevanza clinica per i pazienti affetti da ß-talassemia. È noto che la co-eredità di fattori genetici che inducono/modulano la produzione di HbF nell'adulto, rappresenta un importante modificatore della gravità clinica della malattia. L'identificazione del gene BCL11A quale fattore chiave nella regolazione dei livelli di HbF e nel miglioramento del fenotipo talassemico, ha aperto la strada alla sperimentazione di terapie mirate al suo silenziamento con ricadute cliniche importanti. Tuttavia molti aspetti circa i meccanismi molecolari che regolano i livelli di espressione del BCL11A e dell'HbF attribuibili a questo locus rimangono da chiarire. Evidenze genetiche e funzionali infatti indicherebbero che al 3'UTR del gene mappino potenziali elementi regolatori dell'espressione del BCL11A e/o dei geni ³-globinici. La loro identificazione offrirebbe l'opportunità di sviluppare approcci terapeutici alternativi, agendo su target altamente specifici, potenzialmente eritroidi, senza perturbare direttamente la sequenza del BCL11A e quindi alterare la sua attività in altri tessuti/organi.

Goals

Questo progetto si propone di studiare RNA non codificanti implicati nella regolazione dello switching emoglobinico BCL11A dipendente, attraverso due approcci: 1) Analisi della regione genomica (circa 2Mb) al 3'UTR del BCL11A umano, dove evidenze genetiche e funzionali supportano la presenza di elementi regolatori del BCL11A stesso (lncRNA/mirRNA); 2) analisi del profilo di espressione dei miRNA in modelli murini KO per il Bcl11a.
In particolare:
Obiettivo specifico 1:
1) Studi di espressione e funzionali dei lncRNAs/miRNAs al 3'UTR del BCL11A umano.
Studi di espressione e funzionali saranno condotti per analizzare i lncRNAs/miRNAs che mappano al 3'UTR del BCL11A, in cellule eritroidi primarie a due stadi di differenziamento, in 40 controlli sani, e 20 pazienti affetti da ²-talassemia, 10 con talassemia major e 10 con la talassemia intermedia, secondo gli aplotipi estremi H1 e H3 al locus BCL11A.
Obiettivo specifico 2
2) Analisi del profilo di espressione dei miRNAs nel fegato fetale di topi WT e KO per il Bcl11a.
Proponiamo di identificare i miRNAs espressi in modo differenziale nel fegato fetale di topi WT rispetto a quelli KO per il Bcl11a.

Start date of activity

01/01/2021

Keywords

Talassemia, RNA non codificanti, Meccanismi di trascrizione

Last update: 26/11/2024