FISR2019_00374 -MEDYCA-Disregolazioni del metiloma in cancro: un approccio sinergico multidisciplinare per combatterle (MeDyCa) (DSB.AD001.183)

Area tematica

Scienze biomediche

Area progettuale

Struttura responsabile del progetto di ricerca

Istituto per l'endocrinologia e l'oncologia "Gaetano Salvatore" (IEOS)

Responsabile di progetto

CARMELA DELLAVERSANA
Telefono: 0812296674
E-mail: dellaversanalara@gmail.com

Abstract

Il cancro è una malattia multifattoriale che coinvolge alterazioni sia
genomiche che epigenomiche. DNA e istoni vengono continuamente modificati attraverso
l'aggiunta e la rimozione dinamica di modificazioni chimiche covalenti. Questi marchi epigenetici
sono riconosciuti da specifici complessi di lettura che regolano i programmi di espressione
genica e consentono alle cellule di sviluppare e consolidare la propria identità. Gli oncogeni e le
oncoproteine usano erroneamente questi processi epigenetici per trasformare le cellule che
acquisiscono in tal modo il fenotipo tumorigenico. Il ripristino del normale funzionamento dei
complessi modificanti la cromatina è una strategia che ha grandi promesse nella terapia
antitumorale perché integra e supporta altri approcci terapeutici. Nonostante gli entusiasmanti
progressi fatti finora nel campo, i farmaci clinicamente efficaci che interferiscono con i processi
epigenetici sono pochi.Idealmente, i tumori dovrebbero essere trattati con farmaci specifici per le
aberrazioni epigenetiche caratteristiche di ogni singolo paziente.

Obiettivi

Le cellule tumorali in genere presentano livelli di metilazione di
DNA e istoni ampiamente alterati. Il nostro progetto intende affrontare le disregolazioni del
metiloma in tumori aggressivi e/o ricorrenti con specifico riferimento a melanoma, carcinoma
mammario triplo negativo, glioma e leucemie acute. Gli obiettivi principali per lo sviluppo di
inibitori saranno enzimi e proteine, che fungeranno da "writer metilici" (DNA metiltransferasi e
lisina o arginina metiltrasferasi), "eraser metilici" (lisina demetilasi) e "reader metilici". Le
nuove entità chimiche saranno caratterizzate attraverso metodi chimici, biochimici e biofisici e
saranno analizzate per i loro effetti bio-farmacologici, cellulari e molecolari (target engagement,
ciclo cellulare, apoptosi, autofagia, necroptosi). Il progetto ha tre obiettivi principali:
1. Sintesi e validazione di inibitori a bersaglio singolo di modulatori di metilazione di DNA e
istoni in epigenetica;
2. Progettazione, sintesi, validazione biochimica, biofisica e biologica di inibitori duali;
3. L'approccio PROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC)

Data inizio attività

11/12/2020

Parole chiave

Scoperta di farmaci, Epigenetica, Metilazione del DNA

Ultimo aggiornamento: 02/01/2025